Prvo razdoblje osmanskih prodora obilježeno je prodorima velikih postrojbi, čak i nekoliko tisuća i više konjanika, a nakon 1530. godine Belom krajinom više ili manje haraju manje postrojbe osmanskih haramija, hajduka, martoloza i drugih lako naoružanih vojničkih službi. Posljednji veliki pohodi zabilježeni 1575. i 1579. godine zahvatili su grad Metliku i obližnju okolicu, ali ne i ostatak Bele krajine. Izgradnjom karlovačke tvrđave 1579. godine uspješno su spriječeni daljnji prodori i zaštićene Bela Krajina, Kočevsko i Dolenjska, a potom su se do kraja 16. stoljeća uz rijeku Kupu podizale obrambene kule. Novi obrambeni sustav zaštitio je pokrajinu, a tijekom 17. stoljeća osmanske konjanike ne nalazimo više u Beloj krajini. Pokrajina je polako krenula putem obnove.

Za zaštitu od osmanskih konjanika i razbojnika, od zadnje četvrtine 15. stoljeća obnavljaju su stare gradske zidine Metlike i Črnomelja, a u Vinici, Semiču i nekim drugim selima podignuti su logori za zaštitu seoskog stanovništva. Sredinom 16. stoljeća na ovo područje doseljavaju se uskoci. Njihove prve zajednice dolaze u Belu krajinu i Žumberak nakon 1530. godine. Uz uglavnom pravoslavne uskoke, u bespuća Bele krajine bježe i katolički Hrvati, što umnogome mijenja stanovništvo ove pokrajine, njezin jezik i kulturu.

Upravo zbog tih migracija kranjski polihistor Janez V. Valvasor u 17. stoljeću opisuje Belu Krajinu kao zemlju Kranjaca, Hrvata i uskoka, spominje hrabrost uskoka i velika hrvatska sela. Veliki vjerski preokreti 16. i 17. stoljeća – pojava protestantske reformacije i kasniji vjerski razdor i ratovi – zahvatili su i područje današnje Bele krajine.

Uz podršku belokranjskog plemstva, protestantski propovjednici su s velikim žarom širili svoju kršćansku istinu i obećavali da će širenjem protestantskih knjiga duboko u Osmanskom Carstvu konačno zavladati mir, a sultan će uvidjeti istinu reformirane vjere, čak će se i preobratiti. Sve do zadnjih desetljeća 16. stoljeća i Metlika i Črnomelj postaju potpuno protestantski. Pad reformacije uslijedio je nakon 1598. godine, kada su protjerani protestantski propovjednici, što im je onemogućilo bogoslužje. Protestantizam je poražen, a posljednji belokranjski protestanti opstali su do 1615. i 1617. godine.

Početak 19. stoljeća obilježen je dolaskom francuske carske vojske koja je za vrijeme Napoleona okupirala područje Kranjske, južne Hrvatske i Dalmacije te ustanovila tzv. Ilirske pokrajine sa središtem u Ljubljani. Francuska vlast promijenila je pokrajinsku upravu, ali nije ukinula silno omraženi feudalizam. Postojala je samo do 1813. godine, kada se francuska vojska povukla, a s njom su prestale postojati i francuske Ilirske pokrajine. Obnovljena je uprava Austrijskog Carstva. Stari poredak trajao je do rujna 1848., kada je konačno ukinut feudalizam. Tako su prestala postojati stara feudalna vlastelinstva koja su pola tisućljeća obilježavala život i gospodarstvo cijeloga carstva, pa tako i Bele krajine. Dvorci i plemići izgubili su svoje podanike.

Črnomelj je postao novo upravno središte pokrajine, gdje je ujedno preseljeno i okružno poglavarstvo za cijelu Belu krajinu. Započinje doba modernizacije, u Gradcu je podignut prvi industrijski pogon u Beloj krajini, ljevaonica željeza u vlasništvu Franza viteza Fridaua, u kojoj se proizvodilo streljivo na granici s Osmanskim Carstvom i razni uporabni metalni predmeti za tržište. Za potrebe željezare izgrađen je i ugljenokop u Kanižarici kod Črnomelja. Pokrajina je krenula putem industrijskog razvoja.

Sredinom 19. stoljeća stanovništvo Bele krajine naraslo je na više od 32.000 stanovnika, što je više nego danas (oko 26.000), a pokrajina je jedva mogla podnijeti vlastito stanovništvo. Krajem 19. stoljeća Bela krajina još uvijek je bila izrazito ruralna, od gotovo 30.000 stanovnika grad Metlika je imao 1.438 stanovnika, a Črnomelj 1.055 stanovnika. Građanskog stanovništva bilo je manje od deset posto i nije se bitno razlikovalo od ostalih rubnih dijelova Kranjske.

Tijekom 19. stoljeća u Beloj krajini širila se slovenska nacionalna misao, a počelo se proučavati i bogato nasljeđe njezinog raznolikog stanovništva. Čitaonice u Metliki i Črnomelju širile su slovenski jezik i književnost, a istodobno su postojale razne udruge koje su širile korisna znanja, ali i političku misao te kulturno i folklorno djelovanje.